Die akute Pankreatitis ist durch den Selbstverdau der pankreatischen Azinuszellen durch seine eigenen Verdauungsenzyme charakterisiert. Eine wichtige Rolle hierbei spielt die Cathepsin B vermittelte Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin im sekretorischen Kompartiment der Zelle. Dies resultiert in nekrotischen Zelltod der Azinuszellen und der Freisetzung von DAMPs (damage associated molecular pattern). Parallel dazu kommt es jedoch auch zu der Aktivierung des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors NFκB, dieser reguliert die Transkription verschiedener immunmodulatorischer Botenstoffe wie Zytokine und Chemokine. Durch die Sekretion dieser Zytokine und Chemokinen einerseits, sowie durch die Freisetzung von DAMPs andererseits wird eine Immunantwort induziert, welche schnell systemisch werden kann. Der Schweregrad der akuten Pankreatitis sowie das Entstehen von klinischen Komplikationen, wie z.B. Organversagen oder das Auftreten sekundärer Infektionen werden maßgeblich durch die Stärke dieser Immunantwort geprägt.
Die akute Pankreatitis
Vor allem Zellen des angeborenen Immunsystems wie z.B. Makrophagen/Monozyten und Neutrophile wandern früh nach Ausbruch der Krankheit in das entzündete Pankreas ein und werden dort aktiviert. Diese einwandernden Immunzellen sezernieren wiederum Zytokine wie z.B. IL-6, IL-1β und TNFα sowie Chemokine wie z.B. MCP1 und rekrutieren weitere Immunzellen an den Entzündungsherd. Einige Zytokine wirken auch direkt auf Azinuszellen, wie z.B. TNFα und steigern den lokalen Schaden indem sie die Zellnekrose einleiten. Somit kommt es zu einer sich selbst anfeuernden Immunantwort welche wenn sie außer Kontrolle gerät systemisch wird. Diese systemische Pro-Inflammation wird SIRS (systemic inflammatory response syndrome) genannt und kann zu peripheren Organversagen führen. Parallel zum SIRS wird aber auch eine anti-inflammatorische Immunantwort aufgebaut das sogenannte CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome), welches immunsuppressive wirkt und die überschießende Pro-Inflammation eindämmt. Ähnlich wie das SIRS, kann auch das CARS systemisch werden und anstatt einer überschießenden Immunantwort vorzubeugen, zu einer Immunparalyse führen, welche es Bakterien aus dem Darm ermöglicht ungehindert die pankreatische Nekrose zu besiedeln. Auch die Infektion der Pankreasnekrose stellt ein erhebliches Risiko für den Pateinten dar und ist mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert. Die Balance der Immunantwort ist somit entscheidend für die Prognose des Krankheitsverlauf.
2. Die chronische Pankreatitis
Charakteristisch für die chronische Pankreatitis sind repetitive Entzündungen des Pankreasgewebes, die zu einer irreversiblen und fortschreitenden Zerstörung des exokrinen und endokrinen Pankreasgewebes führen können. Über die Zeit werden Nekrosen durch fibrotisches Gewebe ersetzt. Im fibrotischen Gewebeumbau spielt die Interaktion pankreatischer Makrophagen und Sternzellen eine wichtige Rolle. Verschiedene Wachstumsfaktoren kontrollieren dabei sowohl Regeneration als auch Fibrosierung. Die chronische Form der Pankreatitis ist allerdings in einigen Fällen durch ein unkontrolliertes Remodeling charakterisiert, welches zu einer Entwicklung einer pathologischen Fibrose führt. Die fortschreitende Fibrosierung führt im Krankheitsverlauf zu einer Zerstörung des Pankreasgewebes, woraufhin Patienten häufig eine Pankreasinsuffizienz entwickeln.
Neben Makrophagen und Fibroblasten spielen auch die Zellen des adaptiven Immunsystems eine wesentliche Rolle für den fortschreitenden Gewebeumbau. T-Helferzellen Typ 2 induzieren eine alternative Makrophagen Differenzierung über die Freisetzung der Zytokine IL-4 und IL-13, welche die Fibrosierung vorantreiben. Gewebsständige regulatorische T-Zellen dagegen unterdrücken diesen Signalweg, um einer unkontrollierten exzessiven Fibrose vorzubeugen.
Der Einfluss von B-Zellen auf die fibroinflammatorische Gewebeumgestaltung bei chronischer Pankreatitis (DFG-Einzelantrag 2026-2029)
Graduiertenkolleg GRK 2719: Projekt A1 (DFG Graduiertenkolleg 2025-2029)
Shenja Buchholz: The role of Metallo matrix proteases and their inhibitors on tissue remodeling during chronic pancreatitis.
Der Einfluss von Wachstumsfaktoren der TGF-ß-Familie auf die Regeneration und die Fibrosierung der chronischen Pankreatitis (DFG-Einzelantrag 2023-2026)
Juliane Glaubitz
Die Rolle der Immunsuppression und der Typ II Immunantwort im Verlauf der akuten und chronischen Pankreatitis (DFG-Einzelantrag)
Hager ElSheikh: The role of transcription factor STAT6 and the type 2 immune response in mouse model of acute and chronic pancreatitis.
Rabea Lange: Die Rolle des immunsuppressiven Zytokins IL10 im Model der akuten und chronischen Pankreatitis.
Die Rolle der Makrophagen/T-Zell Achse für den Verlauf der chronischen Pankreatitis (DFG Einzelantrag) - Projektdetails
Juliane Glaubitz - Untersuchungen zur suppressiven Wirkung regulatorischer T-Zellen auf den Verlauf der Pankreatitis im Mausmodell
ElSheikh H, Salvers A, Piesker J, Buchholz S, Lange R, Ameling S, Steil L, Hammer E, Homuth G, Völker U, Bröker BM, Weiss FU, Sendler M, Glaubitz J IL-4/STAT6-signaling Influences Local Inflammation and Regeneration Processes During Acute Pancreatitis and Promotes Fibrosis by a Direct Activation of Pancreatic Fibroblasts During Chronic Pancreatitis Adv Sci (Weinh). 2026 Jan 5:e15585.
Glaubitz J, Zimdahl A, Zeissig S, Weiss FU, Sendler M. Role of Interleukin-6 Mediated T Cell Activation in Experimental Acute Pancreatitis. Inflammation (2025).
Lange R, Glaubitz J, Frost F, Geisz A, Aghdassi AA, Weiss FU, Sendler M. Examination of duodenal and colonic microbiome changes in mouse models of acute and chronic pancreatitis Sci Rep. 2024 Oct 21;14(1):24754.
Glaubitz J, Asgarbeik S, Lange R, Mazloum H, Elsheikh H, Weiss FU, Sendler M. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol., 10 October 2023 Volume 14 – 2023
Thiel FG, Asgarbeik S, Glaubitz J, Wilden A, Lerch MM, Weiss FU, Sendler M. IRAK3-mediated suppression of pro-inflammatory MyD88/IRAK signaling affects disease severity in acute pancreatitis Sci Rep. 2023 Jul 4;13(1):10833.
Glaubitz J, Wilden A, Frost F, Ameling S, Homuth G, Mazloum H, Rühlemann MC, Bang C, Aghdassi AA, Budde C, Pickartz T, Franke A, Bröker BM, Voelker U, Mayerle J, Lerch MM, Weiss FU, Sendler M. Activated regulatory T-cells promote duodenal bacterial translocation into necrotic areas in severe acute pancreatitis Gut. 2023 Jan 11:gutjnl-2022-327448.
Wilden A, Glaubitz J, Otto O, Biedenweg D, Nauck M, Mack M, Ribback S, Bröker BM, von Rheinbaben SF, Lerch MM, Aghdassi AA, Weiss FU, Sendler M. Mobilization of CD11b+/Ly6chi monocytes causes multi organ dysfunction syndrome in acute pancreatitis Front Immunol. 2022 Oct 10;13:991295.
Glaubitz J, Wilden A, Golchert J, Homuth G, Völker U, Bröker BM, Thiele T, Lerch MM, Mayerle J, Aghdassi AA, Weiss FU, Sendler M. In mouse chronic pancreatitis CD25+FOXP3+ regulatory T cells control pancreatic fibrosis by suppression of the type 2 immune response Nat Commun. 2022 Aug 3;13(1):4502.
Glaubitz J, Wilden A, van den Brandt C, Weiss FU, Bröker BM, Mayerle J, Lerch MM, Sendler M. Experimental pancreatitis is characterized by rapid T cell activation, Th2 differentiation that parallels disease severity, and improvement after CD4 + T cell depletion Pancreatology. 2020 Dec;20(8):1637-1647.
Sendler M, van den Brandt C, Glaubitz J, Wilden A, Golchert J, Weiss FU, Homuth G, De Freitas Chama LL, Mishra N, Mahajan UM, Bossaller L, Völker U, Bröker BM, Mayerle J, Lerch MM. NLRP3 Inflammasome Regulates Development of Systemic Inflammatory Response and Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndromes in Mice With Acute Pancreatitis Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):253-269.e14.
Sendler M, Weiss FU, Golchert J, Homuth G, van den Brandt C, Mahajan UM, Partecke LI, Döring P, Gukovsky I, Gukovskaya AS, Wagh PR, Lerch MM, Mayerle J. Cathepsin B-Mediated Activation of Trypsinogen in Endocytosing Macrophages Increases Severity of Pancreatitis in Mice. Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):704-718.e10.
Sendler M, Beyer G, Mahajan UM, Kauschke V, Maertin S, Schurmann C, Homuth G, Völker U, Völzke H, Halangk W, Wartmann T, Weiss FU, Hegyi P, Lerch MM, Mayerle J. Complement Component 5 Mediates Development of Fibrosis, via Activation of Stellate Cells, in 2 Mouse Models of Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 2015 Sep;149(3):765-76.e10.
Sendler M, Dummer A, Weiss FU, Krüger B, Wartmann T, Scharffetter-Kochanek K, van Rooijen N, Malla SR, Aghdassi A, Halangk W, Lerch MM, Mayerle J. Tumour necrosis factor α secretion induces protease activation and acinar cell necrosis in acute experimental pancreatitis in mice. Gut. 2013 Mar;62(3):430-9.
