Proteaseaktivierung: das initiale Ereignis im Verlauf der akuten Pankreatitis
Das initiale Ereignis im Verlauf der akuten Pankreatitis ist die Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin noch in der pankreatischen Azinuszelle selbst. Dies resultiert im Selbstverdau der Zellen durch ihre eigenen Proteasen. Unter physiologischen Bedingungen wird Trypsinogen erst im Dünndarm durch die duodenale Enterokinase zu Trypsin aktiviert, Trypsin wiederum aktiviert weiter pankreatische Proteasen, wie z.B. Chymotrypsinogen oder die pro-Elastase. Um sich vor dem Selbstverdau zu schützen, exprimieren pankreatische Azinuszellen keine Enterokinase. Im Zuge der Pankreatitis übernimmt die lysosomale Hydrolase Cathepsin B die Trypsinogen aktivierende Funktion. Ein KO-Lokalisierung von Trypsinogen und aktivem Cathepsin B in einem zellulären Kompartment führt zur intrazellulären Aktivierung von Trypsinogen und der Initiation des Selbstverdaus.
Wir untersuchen die pathophysiologischen Mechanismen, welche zu dieser verfrühten Proteaseaktivierung führen und warum zelluläre Schutzmechanismen, wie z.B. intrazelluläre Inhibitoren für Trypsin und Cathepsin B an dieser Stelle versagen.
Projektrelevante Publikationen
Modenbach JM, Möller C, Asgarbeik S, Geist N, Rimkus N, Dörr M, Wolfgramm H, Steil L, Susemihl A, Graf L, Schmöker O, Böttcher D, Hammer E, Glaubitz J, Lammers M, Delcea M, Völker U, Aghdassi AA, Lerch MM, Weiss FU, Bornscheuer UT, Sendler M. Biochemical analyses of cystatin-C dimers and cathepsin-B reveals a trypsin-driven feedback mechanism in acute pancreatitis Nat Commun. 2025 Feb 17;16(1):1702.
Mayerle J, Sendler M, Hegyi E, Beyer G, Lerch MM, Sahin-Tóth M. Genetics, Cell Biology, and Pathophysiology of Pancreatitis Gastroenterology. 2019 May;156(7):1951-1968.e1.
Sendler M, Maertin S, John D, Persike M, Weiss FU, Krüger B, Wartmann T, Wagh P, Halangk W, Schaschke N, Mayerle J, Lerch MM. Cathepsin B Activity Initiates Apoptosis via Digestive Protease Activation in Pancreatic Acinar Cells and Experimental Pancreatitis. J Biol Chem. 2016 Jul 8;291(28):14717-31.
Mareninova OA, Sendler M, Malla SR, Yakubov I, French SW, Tokhtaeva E, Vagin O, Oorschot V, Lüllmann-Rauch R, Blanz J, Dawson D, Klumperman J, Lerch MM, Mayerle J, Gukovsky I, Gukovskaya AS. Lysosome associated membrane proteins maintain pancreatic acinar cell homeostasis: LAMP-2 deficient mice develop pancreatitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015 Nov 1;1(6):678-694.
Sendler M, Weiss FU, Golchert J, Homuth G, van den Brandt C, Mahajan UM, Partecke LI, Döring P, Gukovsky I, Gukovskaya AS, Wagh PR, Lerch MM, Mayerle J. Cathepsin B-Mediated Activation of Trypsinogen in Endocytosing Macrophages Increases Severity of Pancreatitis in Mice. Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):704-718.e10.
Sendler M, Dummer A, Weiss FU, Krüger B, Wartmann T, Scharffetter-Kochanek K, van Rooijen N, Malla SR, Aghdassi A, Halangk W, Lerch MM, Mayerle J. Tumour necrosis factor α secretion induces protease activation and acinar cell necrosis in acute experimental pancreatitis in mice. Gut. 2013 Mar;62(3):430-9.
